蛋白質結構模擬與先導藥物搜尋

計畫名稱:蛋白質結構模擬與先導藥物搜尋

所屬單位:生化所

研究團隊:詹迺立老師實驗室

計畫主持人:詹迺立

資源需求:Accelrys discovery studio

使用期間:2013/09~

研究主題:
蛋白質結構模擬與先導藥物搜尋

研究內容概述:
多元胺(polyamines)是廣為存在於細胞內、結構中帶有多個正電荷的一級胺,包含腐胺(putrescine)、亞精胺(spermidine)、及精胺(spermine)等。多元胺能與核酸或蛋白質帶負電的區域(如DNA、RNA 的核糖磷酸骨架;蛋白質之負電表面等)發生交互作用並影響其活性,對細胞的生長、分化及凋亡極為重要。由於過量的多元胺會導致細胞的變異與癌化,因此多元胺的胞內濃度受到嚴密的調控。人類鳥胺酸脫羧酶(ornithinedecarboxylase; ODC)能將鳥胺酸分子之羧基移除而形成腐胺,此反應為多元胺合成途徑的起始與速率決定步驟,亦是多元胺生合成主要的調控點。當多元胺濃度升高時,存在於細胞質中的抗酶(antizyme; Az) mRNA 會藉由轉譯框架改變(translational frameshift)的調控機制開始產生全長的Az 蛋白。Az 能藉由與ODC 形成緊密的複合體有效抑制其酵素活性,更特別的是Az-ODC 複合體會直接被26S 蛋白酶體(26S proteasome)辨識;並在無須泛素化的情況下(ubiquitin-independent)造成ODC 的降解,以降低多元胺的胞內濃度。目前關於26S 蛋白酶體降解機制的結構研究皆集中於泛素相關的調控途徑(ubiquitin-dependent degradation pathways),而對Az 引發蛋白降解的結構機制則所知極為有限,本研究的主要目標之一在於模擬計算Az-ODC 之蛋白複合體結構,並分析此複合體與26S 蛋白酶體的交互作用,以深入瞭解Az辨識並導致其標的蛋白降解的分子機制。

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