針對十一異戊二烯焦磷酸酶(undecaprenyl pyrophosphate synthase, UPPs)設計並合成抑制劑分子

計畫名稱:針對十一異戊二烯焦磷酸酶(undecaprenyl pyrophosphate synthase, UPPs)設計並合成抑制劑分子

所屬單位:化學系

研究團隊:陳昭岑教授實驗室

計畫主持人:陳昭岑

研究人員:詹孟學

資源需求:Discovery Studio

使用期間:2008/08~

研究主題:
針對十一異戊二烯焦磷酸酶(undecaprenyl pyrophosphate synthase, UPPs)設計並合成抑制劑分子。

研究內容概述:
大腸桿菌( E. Coli. )的十一異戊二烯焦磷酸酶(undecaprenyl pyrophosphate synthase, UPPs),可以連續催化一個法呢基焦磷酸farnesyl pyrophosphate (FPP) 與八個異戊二烯焦磷酸isoprenyl pyrophosphate (IPP)進行縮合反應,得到五十五個碳的十一異戊二烯焦磷酸酯(undecaprenyl pyrophosphate, UPP)成為脂質攜帶者。因此,UPPs在細菌細胞壁的合成過程中有重要的地位。我們的研究目的在於設計合成一系列具有苯磺醯胺以及丙二酸根官能基的化合物,來抑制UPPs的生物活性,進而阻斷細菌細胞壁的合成,希冀能發展成為新型抗生素。 首先,以UPPs和其天然受質法呢基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate, FPP)的X光結晶圖為基礎,利用化學計算軟體Discovery studio 2.0對UPPs進行嵌合(Docking)及虛擬篩選。在UPPs活性中心周圍的天冬醯胺酸28、甘胺酸29、精胺酸30、精胺酸39可以和法呢基焦磷酸的焦磷酸根產生靜電引力與氫鍵作用力;而法呢基焦磷酸的疏水碳鏈則可以跟活性中心的白胺酸85、白胺酸88、苯丙胺酸89,產生疏水性作用力。因此在分子設計上,我們引入了親水性的苯磺醯胺及丙二酸根官能基與活性中心周圍胺基酸支鏈產生氫鍵及靜電引力;而在疏水性通道的部分,則是以二苯並呋喃(dibenzofuran)、二苯並噻吩(dibenzothiophene)作為分子骨架與疏水性的胺基酸形成疏水性作用力。並進行生物活性的測試及探討。

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